새로운 당뇨병 약제의 심부전 억제 효과 및 기전 입증

-당뇨병을 동반한 심부전에서 SGLT2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제의 심장보호 효과 비교 및 분자 기전 제시-

[연구필요성]

당뇨병은 세계적으로 유행하는 질병이다. 현재 전체 76억 명 중 4억 명 이상이 당뇨병을 앓고 있으며, 2045년에는 약 7억 명에 도달할 것으로 예상된다. 당뇨병은 전체 심혈관 질환은 물론 심부전의 중증도에 있어 중요한 위험인자로 작용한다. 우리나라의 전체 유병률은 약 12% 정도이지만, 입원하는 중증 심부전 환자의 약 40%가 당뇨병을 동반할 정도로 심부전 발생 및 중증도에 깊이 관련되어 있다.

가장 최근 개발된 당뇨병 약제인 Sodium-Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제가 초기 임상시험에서 심부전 발생률을 감소가 확인되었으며, 이를 바탕으로 심부전 환자 대상 임상 연구가 진행되어 심장보호 효과가 입증되었다. 이 두 약제는 심부전증에서의 기전 연구 이전에 환자 대상 임상 연구가 진행되었기 때문에, 심장보호 효과에 대한 분자 기전은 아직 명확히 설명되지 않았으며, SGLT2 억제제 및 SGLT1/2 이중 억제제 중 어떤 약제가 더 효과적인지도 아직까지 밝혀지지 않았다.

[연구성과/기대효과]

본 연구는 제브라피쉬를 사용하여 SGLT2 억제제인 Empagliflozin과 이중 SGLT1/2 억제제인 Sotagliflozin의 효과를 다양한 측면에서 비교하고 그 기전을 분석했다. 두 약물은 생존율, 운동성 그리고 심장 기능이 유의미하게 향상시킨 것으로 나타났다. 하지만 고농도의 처치는 이러한 효과들이 대부분 감소하였으며, 특히 고농도의 Sotagliflozin은 부레의 형태 이상이 관찰되었다. 또한 두 약제의 새로운 표적 분자로 컴퓨터 시뮬레이션과 세포실험을 통해 Sodium-hydrogen exchanger 1 (NHE1)을 표적 분자로 제시했다.

본 연구는 연구자들이 SGLT2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제가 당뇨병을 동반한 심부전에 영향을 미치는 메커니즘을 이해하는 데 도움이 될 것이며, 이것은 심부전을 동반한 당뇨병 환자들에게 이러한 약제 치료의 안전도 향상에 도움을 주어, 치료에 따른 사회적 비용을 감소시키고 환자들의 고통을 경감시킬 수 있을 것으로 기대된다.

[본문]

서울대학교 석승혁 교수 (의과대학 미생물학교실) 연구팀과 서울대병원 이해영 교수 (순환기내과) 연구팀은 당뇨병을 동반한 심부전을 유도한 제브라피쉬 동물 모델을 이용하여 Sodium-glucose cotransporter (SGLT) 2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제의 심장보호 효과를 다양한 측면에서 분석하였다. 이 연구결과, 두 약제가 유사한 정도의 심장보호 효과를 제공함을 확인하였으며, 이 약제들이 SGLT1이나 SGLT2 뿐만 아니라 Sodium hydrogen exchanger 1 (NHE1)을 표적함으로써 심장을 보호한다는 가능성을 제시하였다.

이번 연구는 서울대학교가 추진하는 신임교수 연구정착금으로 지원되는 연구비에 의하여 수행되었으며 세계적 권위 국제 학술지 ‘Experimental and molecular medicine (인용지수: 12.172)’에 6월 1일 온라인판으로 게재되었다.

지난 10년간 의학이 급격하게 발전하여 우리나라에서 당뇨병 환자의 뇌졸중과 심근경색 같은 심혈관계 질환의 유병률은 감소하고 있지만, 심부전의 유병률은 꾸준히 증가하고 있다. 게다가 심부전 환자의 67.6%가 당뇨병을 동반하고 있다. 당뇨병은 전체 심혈관 질환은 물론 심부전의 중증도에도 중요한 위험인자로 우리나라 전체 유병률은 약 12% 정도지만 입원하는 중증 심부전 환자의 약 40%가 당뇨병을 동반할 정도로 심부전 발생 및 중증도에 깊이 관련되어 있다. 당뇨병이 심혈관계 증상과 결합 되면 그 위험도는 1.51 배로 증가하고 사망률은 두 배 이상 증가한다. 그러나 당뇨병 환자의 심부전의 예방 또는 관리에 대한 혈당 조절의 효과는 입증되지 않은 상태로 남아 있으며, 인슐린, Thiazolidinedione (TZD) 및 Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) 억제제와 같은 특정한 혈당 강하제는 오히려 심부전으로 인한 입원의 위험을 증가시킬 수 있다.

SGLT2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제는 특이적인 메커니즘을 통해 혈당 수치를 효과적으로 조절하는 항당뇨병 약물이다. 놀랍게도 Empagliflozin와 Dapagliflozin과 같은 SGLT2 억제제의 주요 임상시험에서 심장보호효과가 유의미하게 입증되었다. 또한, 최초로 보고된 SGLT1/2 이중 억제제인 Sotagliflozin도 심부전의 위험을 효과적으로 감소시키는 것으로 확인되었다. 그럼에도 불구하고, 이 두 약제를 직접적으로 비교한 연구는 아직 이루어지지 않았다. 또한 심장은 SGLT2가 발현되지 않기 때문에 심장보호 효과의 근본적인 메커니즘을 설명하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

Empagliflozin과 Sotagliflozin 처치는 당뇨병을 동반한 심부전 유도 제브라피쉬의 생존율과 운동성을 유의미하게 증가시키는 것으로 확인되었으며. 두 약물간의 차이는 관찰되지 않았다. 또한, 두 약물 모두 심근 수축성과 심장 박동의 일관성을 유의미하게 보존시켰다. 그러나 두 약물의 고농도 처치는 이러한 효과들이 대부분 감소시키는 경향을 보였으며, 특히 고농도의 Sotagliflozin 처치에서는 부레의 형태 이상이 관찰되었다.

이 약제들의 심장보호 효과의 근본적인 메커니즘을 밝히기 위해 본 연구팀은 SGLT2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제에 대한 새로운 표적 결합 부위로서 NHE1에 주목하였다. NHE1의 구조 예측 모델과 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 두 약제 모두 NHE1과 구조적인 결합이 가능성한 것을 확인했다. 또한, 세포실험을 통해 두 약제가 실제로 심근세포의 NHE1에 결합하고 그 기능을 억제하는 사실을 확인했다.

본 연구는 SGLT2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제가 당뇨병을 동반한 심부전에 어떤 영향을 미치는지 이해하고, 이를 통해 새로운 치료전략을 개발하는데에 귀중한 통찰력과 도움을 제공할 수 있다는 점에서 의의가 있다. 이은 심부전을 동반한 당뇨병 환자들에게 이들 억제제의 잠재적 이점과 위험성에 대한 중요한 정보를 제공하여 환자 안전도를 향상시키고, 이 질병으로 인한 재정적 및 사회적 비용을 감소시키며, 환자와 그 가족 모두의 신체적 및 정서적 고통을 경감시킬 수 있을 것으로 기대된다.

이해영 교수는 “이번 연구는 임상연구를 통해 알려진 두 약물의 심부전 방어 효능을 실험적으로 증명하고 그 작용 기전과 위험성을 밝힌 연구”라고 설명하며 “본 연구 결과가 즉각적으로 당뇨병을 동반한 심부전 환자 진료에 유용하게 이용되기를 기대한다”고 덧붙였다.

[연구결과]

Comparison of the effects of empagliflozin and sotagliflozin on a zebrafish model of diabetic heart failure with reduced ejection fraction


Inho Kim, Hyun-Jai Cho, Soo Lim, Seung Hyeok Seok & Hae-Young Lee

Exp Mol Med, 2023

[그림설명]

본 연구에서는 당뇨병을 동반한 심부전 제프라피쉬 모델을 사용하여 SGLT2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제의 심장보호 효과를 비교하고 두 약제의 공통된 표적 분자인 NHE1을 제시함으로써 NHE1 조절을 통한 당뇨병을 동반한 심부전 치료의 가능성을 제안함.