21개 구강악안면질환 유전체 지도 구축으로 전신질환과의 연결고리 규명

[연구필요성]

치아우식, 치주염, 턱관절질환, 쇼그렌증후군 등 구강악안면질환은 전 세계적으로 매우 흔한 질환이며, 저작·발음·연하 등 기본적인 구강 기능뿐 아니라 전신 건강과도 밀접하게 관련되어 있다. 특히 치주염과 심혈관질환, 당뇨병, 류마티스관절염, 만성폐쇄성폐질환 등 여러 전신질환 사이의 연관성이 반복적으로 보고되어 왔으나, 이러한 관계가 실제 인과관계인지, 또는 흡연·식습관·사회경제적 요인이나 공유 유전 요인에 의한 것인지는 명확하지 않았다. 또한 기존 연구는 대부분 단일 구강질환에 초점을 맞추었기 때문에, 다양한 구강악안면질환의 유전적 구조를 체계적으로 비교하고 전신질환과의 공통 분자기전을 규명하는 데 한계가 있었다.

[연구성과/기대효과]

본 연구는 UK Biobank와 FinnGen 자료를 활용하여 21개 구강악안면질환에 대해 전장유전체연관분석, 전사체연관분석, 희귀변이 분석, 멘델무작위분석을 통합적으로 수행하였다. 그 결과 48개의 신규 유전자좌와 160개의 후보 원인 유전자를 발굴하였으며, 치주염과 관련된 ALDH1A2 동의변이가 단백질 번역 효율을 저하시켜 레티노산 합성 및 면역조절 이상을 유발할 수 있음을 실험적으로 검증하였다. 또한 쇼그렌증후군이 폐암과 뇌졸중 위험을 높일 수 있는 인과적 근거를 제시한 반면, 치아우식과 치주염은 전신질환과 강한 유전적 공유 구조를 보이지만 직접적인 인과관계의 증거는 제한적임을 밝혔다. 본 연구는 구강질환과 전신질환의 관계를 유전체 수준에서 재해석하고, 구강질환의 정밀의학적 진단 및 예방 전략 개발을 위한 기반을 제공한다.

[본문]

□ 21개 구강악안면질환의 유전체 지도를 구축

서울대학교 치의학대학원 및 데이터사이언스대학원 공동연구진은 UK Biobank와 FinnGen의 대규모 유전체 자료를 활용하여 치아우식, 치주염, 턱관절질환, 쇼그렌증후군 등 21개 구강악안면질환의 유전적 구조를 종합적으로 분석하였다. 연구진은 전장유전체연관분석(GWAS), 전사체연관분석(TWAS), 희귀변이 기반 엑솜분석(ExWAS), 멘델무작위분석(Mendlian randomization)을 통합하여 구강질환의 감수성 유전자와 전신질환과의 유전적 연결성을 체계적으로 평가하였다.

그 결과 연구진은 19개 구강악안면질환에서 48개의 신규 유전자좌와 160개의 후보 원인 유전자를 발굴하였다. 이는 단일 질환 중심의 기존 연구를 넘어, 다양한 구강악안면질환의 유전체 지도를 체계적으로 구축했다는 점에서 의미가 있다.

□ 치주염을 유발하는 새로운 ALDH1A2–레티노산 경로 제시

연구진은 특히 치주염과 관련된 희귀 동의변이(synonymous mutation)인 ALDH1A2 rs16939660에 주목하였다. 일반적으로 동의변이는 아미노산 서열을 바꾸지 않기 때문에 기능적 영향이 작다고 여겨져 왔으나, 본 연구에서는 해당 변이가 mRNA 구조를 변화시켜 ALDH1A2 단백질의 번역 효율을 감소시킨다는 사실을 CRISPR-Cas9 유전자 편집과 in vitro translation assay를 통해 확인하였다.

ALDH1A2는 항염증 대사체인 레티노산 합성에 중요한 효소이다. 연구진은 치주염 환자 잇몸 조직의 단일세포 RNA 분석과 면역형광염색을 통해 ALDH1A2 발현이 혈관내피세포에서 감소해 있음을 확인하였고, 치은열구액에서 레티노산 농도가 현저히 낮아져 있음을 밝혔다. 또한 레티노산 신호 저하는 Th17/Treg 면역 균형의 붕괴와 관련되어 있어, ALDH1A2–레티노산 축의 이상이 치주염의 만성 염증을 유도하는 핵심 기전일 가능성을 제시하였다.

□ 구강악안면질환과 전신질환의 인과관계 및 공유 유전 구조 규명

연구진은 구강악안면질환과 전신질환 사이의 인과관계도 분석하였다. 그 결과 쇼그렌증후군은 폐암과 뇌졸중 위험을 증가시키는 인과적 효과를 보였고, 이 결과는 UK 바이오뱅크 뿐 아니라 FinnGen 데이터에서도 재현되었다. 이는 구강건조증을 주요 증상으로 하는 쇼그렌증후군이 치과 진료 환경에서 조기 발견될 수 있으며, 전신질환 위험 평가와도 연결될 수 있음을 시사한다.

반면 치아우식과 치주염은 관상동맥질환, 만성폐쇄성폐질환, 폐암, 류마티스관절염, 뇌졸중, 제2형 당뇨병 등 여러 전신질환과 강한 유전적 상관성을 보였지만, 멘델무작위분석에서는 직접적인 인과관계를 지지하는 증거가 제한적이었다. 연구진은 이들 질환의 연관성이 직접적인 원인-결과 관계라기보다 니코틴 수용체 신호 경로를 포함한 공유 유전 구조와 행동·환경 요인에 의해 설명될 수 있음을 제시하였다.

[연구결과]

Integrative genomic analysis of 21 orofacial diseases identifies shared genetic architecture with systemic diseases


Kisung Nam, Byeong Soo Eom, June Yeon Kim, Moon Geon Lee, Jeong-Min Lee, Kyeongho Lee, Jae-Kook Cha, Jin Man Kim, Seunggeun Lee, and Sung-Jin Kim

(Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-026-73925-0)

본 연구는 21개 구강악안면질환을 대상으로 한 대규모 통합 유전체 분석을 통해 48개의 신규 유전자좌와 160개의 후보 원인 유전자를 발굴하였다. 또한 치주염 관련 ALDH1A2 동의변이가 단백질 번역 효율을 저하시켜 레티노산 합성과 면역조절 이상을 유발할 수 있음을 기능적으로 검증하였다. 단일세포 전사체 분석과 치은열구액 분석에서는 치주염 환자에서 ALDH1A2 발현 및 레티노산 농도가 감소하고, Th17 면역반응이 증가하는 양상이 확인되었다. 아울러 쇼그렌증후군은 폐암과 뇌졸중 위험 증가와 인과적으로 연결될 가능성이 확인된 반면, 치아우식과 치주염은 전신질환과 유전적 위험요인을 공유하지만 직접적인 인과관계는 뚜렷하지 않았다. 이 연구는 구강질환과 전신질환의 복잡한 관계를 유전체 수준에서 구분하고, 향후 구강질환 기반 전신질환 위험 예측 및 표적 치료 전략 개발에 중요한 근거를 제공한다.

[그림설명]

[연구진 소개]

좌측부터 서울대학교 치의학대학원 김성진 교수, 서울대학교 데이터사이언스대학원 이승근 교수, 서울대학교 치의학대학원 김진만 교수, 서울대학교 데이터사이언스대학원 남기성 학생, 서울대학교 치의학대학원 엄병수 학생, 서울대학교 치의학대학원 김준연 학생