근육 질환 치료 새 지평을 열다 - 근육 특이적 단백질 분해 신기술 개발, 근감소증·육종치료 가능성 열어

- 4학년 안홍준 씨, MRI 왜곡 현상 개선 기법 개발 -

- 국제뇌기능매핑학회 공식 저널 〈NeuroImage〉게재 -

[연구필요성]

프로탁(PROTAC)은 세포 내 단백질 분해 시스템을 활용해 질병 유발 단백질을 선택적으로 제거하는 차세대 치료 기술로 주목받고 있다. 현재까지 알려진 대부분의 프로탁은 모든 조직에 존재하는 CRBN·VHL E3 리가제에 의존해, 비표적 조직에서도 단백질 분해가 일어날 수 있는 부작용의 가능성이 존재한다는 한계가 있다. 따라서, 더 적은 부작용을 가지면서도 효율적인 치료제 개발을 위해 조직 특이적인 프로탁 설계가 필요하다.

[연구성과/기대효과]

연구팀은 근육 세포에서 특이적으로 발현되는 E3 리가제 KLHL41의 신규 리간드를 발굴하고, 이를 활용해 근육에서만 선택적으로 단백질을 분해하는 새로운 PROTAC을 개발했다. 이 기술은 동물실험에서도 효능이 확인됐으며, 근감소증·근육 육종 등 난치성 근육 질환 치료와 근육 특이적 단백질 분해제 플랫폼 개발에 새로운 가능성을 제시했다.

[본문]

강원대학교 박종민 교수·서울대학교 이주용 교수, 박한검 교수 공동 연구팀이 근육 세포에서만 선택적으로 특정 단백질을 제거할 수 있는 혁신적인 약물 기술을 개발했다. 이번 연구는 부작용을 최소화하면서 근감소증, 근육 육종 등 난치성 근육 질환을 치료할 수 있는 새로운 가능성을 제시해 주목받고 있다.

최근 항암·난치병 치료 분야에서 '프로탁(PROTAC)'이라 불리는 표적 단백질 분해 기술이 주목받고 있다. 프로탁은 세포 내 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 이용해 질병을 유발하는 단백질을 선택적으로 제거하는 방식으로, 기존 약물로 치료하기 어려웠던 단백질까지 표적으로 삼을 수 있어 차세대 치료제로 기대를 모으고 있다.

현재까지 개발된 대부분의 프로탁은 CRBN과 VHL이라는 단 두 종류의 E3 리가제(단백질 분해를 개시하는 효소)에만 의존한다. 이 두 효소는 인체 모든 조직에 골고루 존재하기 때문에, 약물이 의도하지 않은 조직에서도 단백질을 분해하는 부작용이 발생할 수 있다는 한계가 있었다.

연구팀은 근육 세포에서만 특이적으로 높게 발현되는 E3 리가제 'KLHL41'에 주목했다. 이 효소는 근육 세포의 증식, 분화, 유지에 관여하며 주로 근육 조직에서만 존재한다는 특성이 있다. 연구팀은 분자 동역학 기반 가상 스크리닝(컴퓨터를 이용한 대규모 약물 후보 탐색) 기술을 활용해 KLHL41의 새로운 리간드를 발굴하는 데 성공했다. 연구팀은 이를 바탕으로 뛰어난 단백질 분해 효율을 보이는 새로운 근육 특이적 PROTAC을 개발하였으며 동물실험에서도 근육선택적 단백질 분해 효능을 확인했다.

[연구결과]

Discovery of a KLHL41 Ligand for Muscle Specific Protein Degradation


Junhyeong Yim, Jaeseok Lee, Solbi Kim, Jieun Choi, Soyoung Yoon, Hana Cho, Sunbin Jung, GaYeon Yoo, Sanghee Lee, Hankum Park, Juyong Lee & Jongmin Park

(Nature Communications, https://www.doi.org/10.1038/s41467-026-73252-4)

본 연구로 발굴된 새로운 KLHL41 리간드 기반의 PROTAC 분자는 효율적으로 근육 세포 특이적으로 타겟 단백질을 분해한다는 것을 동물 실험을 통해서 확인하였다.

이번 연구의 결과는 부작용을 최소화하면서 근감소증, 근육 육종 등 난치성 근육 질환을 치료할 수 있는 새로운 가능성을 제시해 주목받고 있다. 이번에 발견한 KLHL41 리간드는 단순히 하나의 신약 후보물질이 아니라, 근육 특이적 단백질 분해제를 설계하는 플랫폼이 될 수 있으며 향후 DUX4이나 MSI2 등 근육 질환 관련 단백질을 표적으로 하는 치료제 개발에도 적용이 가능할 것으로 기대된다.