박테리아의 유전자와 대사체의 융합 분석 기반 항암제 내성 췌장암 극복 신약 선도물질 발굴

[연구필요성]

췌장암은 5년 생존율이 약 10%에 불과한 난치성 암으로, 기존 항암제인 gemcitabine에 대한 내성 획득이 치료 실패의 주요 원인임. 이와 관련되어 Wnt/β-catenin 신호전달 경로는 항암제 내성과 암 전이의 핵심 기전으로 알려져 있으나, 이를 효과적으로 억제하는 치료제는 아직 임상적으로 확보되지 않음

화학적인 측면에서 박테리아에서 주로 발견되는 thioamide 계열 천연물은 다양한 생리활성을 지니지만, 발견이 매우 드물고 효율적인 탐색 전략이 부족하여 신약 개발로의 활용이 제한되어왔음. 따라서, 박테리아의 유전자와 대사적 특징에 기반한 대사유전체적 표적화 방법론으로 효율적인 thioamide 계열 천연물 발굴과 이를 활용한 췌장암 치료 효능 평가가 요구됨.

[연구성과/기대효과]

전장 유전체 정보 없이도 특정 기능성 천연물을 빠르게 발굴할 수 있는 ‘metabologenomic hallmark (대사유전체적 특징) 기반 탐색 전략’을 개발하여, 신규 thioamide 천연물 thiogochangamide A, B를 발굴하고, 최초로 이 계열 천연물의 절대입체구조를 완전히 규명함. Thiogochangamide B가 Wnt/β-catenin 세포 신호전달 체계를 억제하여 항암제 내성 췌장암을 효과적으로 억제하는 기전을 규명하고 신약 선도물질로 도출함. 이를 통하여 향후 항암제 내성 극복을 위한 신약 선도물질 및 새로운 천연물 발굴 플랫폼으로 활용 가능함

[본문]

□ 원하는 천연물만 빠르게 찾는 대사유전체적 표적화 (Metabologenomic targeting) 탐색 기술 개발

연구진은 박테리아 속에 숨어 있는 유용한 물질을 빠르게 찾기 위해, 유전자 정보와 화학적 특징을 동시에 활용하는 새로운 대사유전체적 표적화 탐색 방법을 개발함. 즉, 특정 천연물(thioamide)을 만드는 유전자(TfuA)를 먼저 찾아낸 뒤, 황(S)이 포함된 물질에서 나타나는 특이한 질량 신호를 이용해 실제 생산 여부를 확인하는 방식임

약 1,200개의 미생물을 조사한 결과, 극히 드물게 존재하는 후보 균주를 효율적으로 찾아낼 수 있었으며, 복잡한 분리 과정 없이도 원하는 물질을 빠르게 확인할 수 있었음. 이 기술은 앞으로 신약 선도물질을 훨씬 빠르고 정확하게 찾을 수 있는 새로운 플랫폼으로 활용될 수 있음

□ 새로운 천연물 발견 및 구조 완전 규명

이 탐색 기술을 기반으로 오동찬 교수 연구진은 두영은 박사 (현재 하바드대학교 의대 연구원)의 주도로 전라북도 고창의 습지에 서식하는 박테리아 스트렙토마이시스로부터 ‘thiogochangamide A와 B’으로 명명한 새로운 천연물을 발견함. 특히 이 계열 천연물은 20년 가까이 정확한 입체구조가 밝혀지지 않았는데, 다양한 화학 분석과 계산 방법을 활용하여 이번에 처음으로 완전히 규명하는 데 성공함

이는 향후 유사 천연물은 물론 신규 천연물의 구조 분석에도 적용할 수 있는 중요하고 일반적인 방법을 제시한 성과임

□ 항암제 내성 췌장암을 억제하는 새로운 작용기전 규명

이상국 교수 연구진은 배은서 박사 (현재 대웅제약 연구원)이 주도한 연구에서 발견된 물질 중 thiogochangamide B가 기존 항암제에 내성을 가진 췌장암 세포에서도 강한 암세포 성장 억제 효과와, 실험동물모델에서의 종양 성장 억제 효능을 보임을 확인함. 이 물질은 암세포 성장과 전이에 중요한 역할을 하는 Wnt/β-catenin 신호 전달 체계를 차단하여, 암세포의 증식과 전이를 효과적으로 억제하는 것으로 규명됨

기존 췌장암 치료제와 함께 사용할 경우 더 강한 효과를 보이며, 암세포의 이동성과 침윤 능력까지 감소시키는 것으로 나타남. 이를 통해 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료 전략과 신약 개발 선도물질로서의 가능성을 제시함

이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단의 개인기초연구사업 등으로 수행되었으며, 국제학술지 'Advanced Science'(IF 14.1)에 3월 12일 온라인 게재됐다.

[연구결과]

Metabologenomic Hallmark-Based Discovery of Bacterial Thioamides as a New Lead against Drug-Resistant Pancreatic Cancer


Young Eun Du, Eun Seo Bae, Thinh T. M. Bui, Seok Beom Lee, Dahan Kim, Jin-Gyeong Park, Yongjoo Park, Soo Yeon Park, Sangwook Kang, Beomsu Lee, Daniel Shin, Yun Pyo Kang, In-Gyun Lee, Dae-Duk Kim, Seokhee Kim, Suckchang Hong, Kyuho Moon, Sang Kook Lee, Dong-Chan Oh

(Advanced Science, https://doi.org/10.1002/advs.202517849)

Metabologenomic hallmark(대사유전체적 특징) 기반 전략을 통해 신규 천연물을 논리적, 효율적으로 발굴함으로써, 항암제 내성 췌장암 치료를 위한 신약선도물질을 제시함.

[그림설명]

Thiogochangamide B의 구조, 항암제 내성 췌장암 억제 효능, Wnt/β-catenin 신호 전달 시스템을 통한 항암제 내성 췌장암 억제 메커니즘