대규모 단백질 구조 빅데이터를 기반으로 한 초고속·고정밀 다중 정렬 기술 FoldMason 개발: 심층적 진화 분석 및 난치성 질환 분석 플랫폼 고도화

구조 기반 단백질 진화 분석을 가능하게 하는 초고속·고정밀 분석 플랫폼

[연구필요성]

단백질은 아미노산 서열이 접혀 형성되는 3차원 구조를 통해 생물학적 기능을 수행하며, 이러한 구조가 어떻게 진화해 왔는지를 이해하는 것은 건강과 질병에서 단백질의 역할을 규명하는 데 핵심적이다.
단백질 비교는 ‘정렬(alignment)’이라는 과정을 통해 이루어지는데, 기존의 서열 기반 정렬 방법은 단백질 간 차이가 큰 경우 서열 유사성의 한계, 이른바 ‘트와일라이트 존(Twilight Zone)’에 부딪혀 정확한 비교가 어렵다.

단백질의 3차원 구조는 서열보다 보존성이 높지만, AlphaFold 등 최근 AI 기술로 생성된 방대한 단백질 구조 데이터베이스를 기존 구조 기반 정렬 방법으로 처리하기에는 속도와 확장성에 한계가 있었다.

[연구성과/기대효과]

서울대학교 마틴 슈타이네거 교수와 한국기초과학지원연구원 오창센터(KBSI, 전 서울대) 카메론 L. M. 길크리스트 연구진은 단백질 3차원 구조의 다중 정렬을 초고속으로 수행할 수 있는 새로운 소프트웨어 FoldMason을 개발했다. FoldMason은 단백질의 3차원 구조와 아미노산 서열 정보를 결합한 고속 하이브리드 정렬 프레임워크로, 기존 구조 정렬 도구 대비 100~1,000배(2–3자릿수) 빠른 속도로 수십만 개의 단백질 구조를 정확하게 정렬할 수 있다.

특히 진화적으로 매우 멀거나 구조적으로 유연한 단백질들에 대해서도 안정적인 정렬이 가능해, 기존 서열 기반 및 구조 기반 정렬 방법의 한계를 동시에 극복했다. 이를 통해 서열 유사성이 낮아 비교가 어려웠던 ‘트와일라이트 존’을 넘어, 매우 다양한 단백질 계열 전반에 걸친 비교·분석이 가능해졌다.

이러한 연구 성과는 단백질 구조 정보를 직접 활용하여 수십억 년에 걸친 단백질 진화를 대규모로 추적할 수 있는 새로운 연구 가능성을 제시하며, 대규모 구조 변이 분석을 통해 질병 관련 단백질의 기능적 차이를 규명하고 잠재적인 신약 표적을 발굴하는 데 기여할 것으로 기대된다.

[본문]

단백질은 생명체의 기능을 수행하는 핵심 분자로, 그 기능은 아미노산 서열뿐만 아니라 3차원 구조에 의해 결정된다. 최근 인공지능 기반 단백질 구조 예측 기술의 발전으로 방대한 구조 데이터가 생산되고 있으나, 이러한 데이터의 잠재력을 충분히 활용하기 위해서는 대규모 구조 비교 및 정렬 기술이 필수적이다.

기존의 단백질 구조 정렬 도구들은 높은 계산 비용과 제한된 확장성으로 인해 소규모 분석에 주로 사용되어 왔으며, 구조적으로 유연하거나 진화적으로 먼 단백질 간 비교에는 한계가 있었다. 이로 인해 구조 정보를 활용한 대규모 진화 분석이나 질병 관련 단백질 연구는 사실상 어려운 상황이었다.

서울대학교와 한국기초과학지원연구원 오창센터 연구진은 이러한 한계를 극복하기 위해, 단백질 구조와 아미노산 서열 정보를 통합적으로 활용하는 새로운 구조 정렬 기술 FoldMason을 개발했다. FoldMason은 초고속 계산이 가능하도록 설계된 알고리즘을 기반으로, 기존 방식으로는 접근이 어려웠던 초대규모 단백질 구조 데이터 분석을 가능하게 한다.

[연구결과]

Multiple protein structure alignment at scale with FoldMason


Cameron L. M. Gilchrist, Milot Mirdita, and Martin Steinegger

(Science, 2026, https://doi.org/10.1126/science.ads6733)

본 연구에서 개발된 FoldMason은 단백질 3차원 구조와 아미노산 서열 정보를 통합한 새로운 정렬 알고리즘을 기반으로 한다. 이 방법은 기존 구조 정렬 도구 대비 2~3자릿수(100~1,000배) 빠른 속도로 작동하며, 수십만 개 규모의 단백질 구조 데이터셋도 정확하게 정렬할 수 있다.

특히 FoldMason은 진화적으로 매우 멀거나 구조적으로 유연한 단백질들도 안정적으로 정렬할 수 있어, 기존 방법으로는 분석이 어려웠던 단백질들에 대한 비교를 가능하게 했다. 이를 통해 단백질 구조 정보를 직접 활용한 대규모 단백질 계열의 진화적 관계를 신뢰성 있게 재구성할 수 있음을 입증했다.

실제로 FoldMason은 항바이러스 및 암 관련 단백질인 SAMD9와 SAMD9L이 인간부터 박테리아에 이르기까지 깊은 구조적 유사성을 공유하고 있음을 밝혀내, 수십억 년에 걸친 면역계 진화에 대한 새로운 통찰을 제공했다. 해당 연구 결과는 Nature Ecology & Evolution (2025)에 게재되었다.

또한 본 연구에서 개발된 FoldMason 기술 전반의 성과는 * “Multiple Protein Structure Alignment at Scale with FoldMason”*라는 제목으로 국제학술지 Science에 게재될 예정이다. 이는 FoldMason 기술의 학문적 완성도와 국제적 파급력을 입증하는 성과로 평가된다.

FoldMason은 오픈소스 기반 웹 서버(foldmason.foldseek.com)로 공개되어, 전 세계 연구자들이 자유롭게 활용할 수 있는 개방형 연구 인프라를 제공한다.