방사선 치료 후 암세포 생존 돕는 면역세포 신호 규명

- Macrophages drive ferroptosis resistance after radiotherapy

[연구필요성]

방사선 치료는 수술, 항암치료와 함께 암 치료에 널리 사용되는 핵심 치료법이다. 수술 후 남아 있을 수 있는 암세포의 성장을 억제하거나, 수술이 어려운 환자에서 항암치료와 병행하여 종양을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 그러나 일부 암세포는 방사선 치료 후에도 살아남아 치료 저항성을 획득하고, 이는 종양 재발과 치료 실패로 이어질 수 있다. 기존의 방사선 저항성 연구는 주로 암세포 자체의 유전적 변화, DNA 손상 복구 능력, 세포 생존 신호 등에 초점을 맞추어 왔다. 그러나 실제 종양 조직 안에는 암세포뿐 아니라 다양한 면역세포와 기질세포가 함께 존재하며, 이들로 구성된 종양 미세환경이 암세포의 치료 반응을 결정하는 중요한 요인으로 작용한다. 특히 종양 마크로파지는 종양 미세환경에 풍부하게 존재하는 대표적인 면역세포로, 방사선 조사 후에도 종양 내에 남아 암세포와 지속적으로 상호작용할 수 있다. 하지만 마크로파지가 방사선 치료 후 암세포의 생존과 세포사멸 회피에 직접 관여하는지, 그리고 어떤 분자적 기전을 통해 방사선 저항성을 유도하는지는 충분히 밝혀지지 않았다.

[연구성과/기대효과]

본 연구진은 방사선 치료 후 암세포가 왜 일부 살아남는지, 그리고 그 과정에서 주변 면역세포가 어떤 역할을 하는지에 주목하였다. 암세포와 마크로파지를 함께 배양한 뒤 방사선을 조사한 결과, 마크로파지가 함께 있을 때 암세포가 더 잘 살아남는 현상을 확인하였다. 특히 두 세포가 직접 맞닿아 있을 때 암세포의 사멸은 줄어들고, 다시 증식하려는 경향은 증가하였다.

이는 방사선 치료 후 암세포의 생존이 암세포 자체의 특성만으로 결정되는 것이 아니라, 주변에 있는 면역세포와의 상호작용에 의해서도 조절될 수 있음을 보여준다. 즉, 마크로파지가 방사선 치료 후 손상된 암세포를 제거하는 역할만 하는 것이 아니라, 일부 상황에서는 오히려 암세포가 살아남도록 돕는 보호 환경을 만들 수 있다는 것이다.

연구진은 이어 이러한 현상을 유도하는 핵심 신호를 추적하였고, 방사선 조사 후 암세포와 마크로파지 사이의 직접적인 접촉 신호가 암세포의 세포사멸을 억제하는 데 중요하다는 사실을 밝혔다. 이 신호가 활성화되면 암세포는 방사선에 의해 유도되는 산화 스트레스와 세포사멸을 더 잘 견딜 수 있게 되고, 마크로파지는 암세포의 생존을 돕는 인자를 분비하게 된다. 그 결과 암세포와 마크로파지 사이에 서로를 자극하는 악순환이 형성되어 방사선 치료 후 암세포가 살아남을 가능성이 높아진다.

본 연구는 마크로파지가 단순히 종양 주변에 존재하는 면역세포가 아니라, 방사선 치료 후 암세포의 생존과 치료 저항성 형성에 직접 관여할 수 있음을 제시했다는 점에서 의의가 있다. 향후 암세포와 마크로파지 사이의 상호작용을 차단하는 치료 전략이 개발된다면, 기존 방사선 치료의 효과를 높이고 치료 후 재발을 줄이는 새로운 병용 치료법으로 발전할 수 있을 것으로 기대된다.

[본문]

서울대학교 석승혁 교수(의과대학 미생물학교실) 연구팀과 서울대학교병원 김학재 교수 (방사선종양학과) 연구팀은 방사선 치료 후 암세포가 살아남는 과정에서 종양 주변 면역세포인 마크로파지가 중요한 역할을 한다는 사실을 규명하였으며, 이를 통해 방사선 치료 저항성을 조절할 수 있는 새로운 치료 표적을 발굴하였다.

방사선 치료 저항성 극복을 위한 새로운 관점 제시

방사선 치료는 수술, 항암치료와 함께 널리 사용되는 핵심 암 치료법이다. 그러나 일부 암세포는 방사선 치료 후에도 제거되지 않고 살아남아 다시 성장할 수 있으며, 이는 치료 후 재발과 치료 실패의 주요 원인이 된다. 지금까지 방사선 치료 저항성 연구는 주로 암세포의 유전적 변화, 손상 복구 능력, 생존 신호 등에 초점을 맞추어 왔다. 하지만 실제 종양 조직에는 암세포뿐 아니라 다양한 면역세포와 주변 세포가 함께 존재하며, 이들로 구성된 종양 미세환경 역시 암세포의 치료 반응에 중요한 영향을 미친다.

본 연구진은 특히 종양 마크로파지에 주목하였다. 마크로파지는 종양 주변에 풍부하게 존재하는 대표적인 면역세포로, 정상적으로는 손상된 세포나 외부 침입자를 제거하지만, 종양 환경에서는 암세포의 생존과 성장을 돕는 방향으로 작용할 수 있다.

암세포-마크로파지 접촉을 통한 방사선 저항성 기전 규명

연구진은 암세포와 마크로파지를 함께 배양한 뒤 방사선을 조사하는 실험을 통해, 마크로파지가 방사선 치료 후 암세포 생존에 미치는 영향을 분석하였다. 그 결과 암세포만 존재하는 경우에는 방사선 조사 후 암세포가 크게 감소한 반면, 마크로파지가 함께 존재할 때에는 암세포의 생존이 증가하였다. 특히 두 세포가 직접 맞닿아 있는 조건에서 암세포의 사멸은 감소하고 증식은 증가해, 방사선 치료 후 암세포의 생존이 암세포 자체의 특성뿐 아니라 주변 면역세포와의 직접적인 상호작용에 의해서도 조절될 수 있음을 확인하였다.

이러한 현상을 매개하는 핵심 신호를 추적한 결과, 연구진은 방사선 조사 후 암세포에서 증가하는 EphB4라는 단백질을 중요한 조절 인자로 발굴하였다. EphB4는 암세포 표면에 존재하는 신호 전달 단백질로, 마크로파지와의 접촉을 통해 암세포가 방사선으로 인한 손상을 더 잘 견디도록 돕는 것으로 나타났다. 또한 이 접촉 신호가 활성화되면 암세포는 방사선에 의해 유도되는 산화 스트레스와 세포사멸을 회피하는 능력이 증가하고, 마크로파지는 암세포 생존을 돕는 인자를 분비하였다. 이를 통해 암세포와 마크로파지가 서로를 자극하며 방사선 저항성을 강화하는 악순환이 형성됨을 확인하였다.

나아가 연구진은 EphB4를 제거하거나 억제했을 때 암세포의 방사선 손상 반응이 회복되고, 종양의 방사선 민감성이 높아지는 것을 확인하였다. 환자 데이터 분석에서도 방사선 치료 후 EphB4 발현이 증가하였으며, 치료 반응이 좋지 않은 환자군에서 EphB4와 관련된 저항성 신호가 높게 나타나는 경향을 보였다. 이는 본 연구에서 규명한 암세포-마크로파지 상호작용 기전이 실제 환자의 방사선 치료 반응과도 관련될 가능성을 시사한다.

이번 연구는 마크로파지를 단순한 종양 주변 면역세포가 아니라, 방사선 치료 후 암세포의 생존과 저항성 획득을 직접 조절하는 핵심 세포로 제시했다는 점에서 의의가 있다. 향후 암세포와 마크로파지 사이의 접촉 신호 또는 EphB4를 표적으로 하는 치료 전략이 개발된다면, 기존 방사선 치료의 효과를 높이고 치료 후 재발을 줄이는 새로운 병용 치료법으로 발전할 수 있을 것으로 기대된다.

한편 이번 연구 성과는 종양 분야의 세계적 권위지 Cancer Communications (Impact Factor: 28.4)에 게재되었으며 한국연구재단 중견연구자 지원사업, 미래도전연구 지원사업 및 산학연계 신약개발지원사업의 지원을 받아 수행됐다.

[연구결과]

Macrophages drive ferroptosis resistance after radiotherapy


Hyewon Chung, Sang Wha Kim, Jae Won Oh, Gyu Mi Park, Yurim Cho, Hae Suk Choi, MinJi Kim, Kwang Pyo Kim, Yi Rang Na, Hye Seung Lee, Hak Jae Kim, Seung Hyeok Seok

(Cancer Communications 16 Jun 2026 Article in Press/Article ID: 0039/DOI: 10.34133/cancomm.0039)

(https://spj.science.org/doi/10.34133/cancomm.0039)

[그림설명]

 

  ▲ 암세포 주변에 마크로파지가 함께 존재하면 암세포와 마크로파지가 직접 접촉하면서 암세포가 방사선 손상을 더 잘 견디는 radioresistant 상태로 바뀝니다. 기전적으로는 방사선 조사 후 암세포에서 EphB4 발현이 증가하고, 이 EphB4가 마크로파지의 ephrinB2와 결합합니다. 이 접촉 신호는 암세포 안에서는 세포사멸을 억제하는 유전자들을 증가시키고, 마크로파지 안에서는 IL-6 생성을 유도합니다. 또한 암세포가 분비하는 Ctss가 마크로파지의 IL-6 생성을 더 강화합니다. 결과적으로 암세포와 마크로파지 사이에 서로를 자극하는 피드백 회로가 형성되고, 이로 인해 암세포는 방사선에 의해 유도되는 ferroptosis를 회피하며 살아남게 됩니다.